今回は「ＰＡＲＰ阻害薬」についてです。
ＰＡＲＰ阻害剤はＰＡＲＰ（ポリアデノシン５’二リン酸リボースポリメラーゼ）という損傷したＤＮＡを修復する酵素を阻害することで
抗腫瘍効果を発揮する薬剤です。
（ＰＡＲＰは ”パープ”と読みます）
ＰＡＲＰが阻害されることで、ＤＮＡの修復を行うことができず細胞死を引き起こします。
正常細胞では、ＤＮＡを修復する経路が複数あるため、ＰＡＲＰを阻害しても正常細胞に対する影響は少ないと言われています。
がん細胞では、変異によりＰＡＲＰ以外での修復経路を持たない場合があり、ＰＡＲＰ阻害剤により細胞死が引き起こされます。
もう少し詳しくみていきましょう。
損傷したＤＮＡの修復に関与している酵素は主に
「ＰＡＲＰ」と「ＢＲＣＡ」があります。
ＰＡＲＰは一本鎖切断修復の主要酵素です。
ＢＲＣＡは二本鎖切断修復の主要酵素です。
通常は、ＤＮＡ鎖が損傷を受けて切断されても、これらの酵素の働きで修復されます。
ですが、ＢＲＣＡ遺伝子に変異が生じている場合、この変異したＢＲＣＡから産生されるＢＲＣＡは、ＤＮＡを修復することができません。
ＢＲＣＡが働かず、修復できないままのＤＮＡを含んだ細胞はがん化してしまうおそれがあります。
このようにＢＲＣＡ遺伝子の変異は、発がんのリスクにつながります。
（ＢＲＣＡは breast cancer susceptibility （乳がん感受性）の略です。ＢＲＣＡ遺伝子は、乳がんだけでなく卵巣がんなどの発生にも関与すると考えられている遺伝子です。）
では、「ＰＡＲＰ阻害剤」を使用した場合について考えてみましょう。
ＰＡＲＰ阻害剤により、ＰＡＲＰが阻害されて、ＤＮＡ一本鎖切断の修復が行われなくなります。
そして、切断されたＤＮＡは修復されないまま、ＤＮＡ複製の過程で二本鎖切断の状態になります。
ＢＲＣＡ遺伝子に変異があった場合、二本鎖切断の修復も行うことができず、細胞死が起こります。
（がん細胞ではＢＲＣＡ遺伝子に変異が生じている場合があります）
これが正常細胞ですと、ＤＮＡ一本鎖の修復がＰＡＲＰ阻害剤によって阻害されたとしても、ＢＲＣＡ遺伝子に変異が生じていないためＢＲＣＡによる二本差切断の修復が起こります。
このように、ＰＡＲＰ阻害剤はがん細胞が、ＰＡＲＰ以外の経路でＤＮＡの修復ができない変異をもつことがある点に着目した薬剤です。
ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性であれば効果が期待できます。
ＰＡＲＰ阻害剤
・リムパーザ（一般名：オラパリブ）
・ゼジューラ（一般名：ニラパリブ）
