タイケルブ（ラパチニブ）の作用機序
タイケルブ（一般名：ラパチニブ）はＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬です。
規格
タイケルブ錠２５０ｍｇ
適応症
ＨＥＲ２過剰発現が確認された手術不能又は再発乳癌
用法用量
・カペシタビンと併用 １回１２５０ｍｇ
・アロマターゼ阻害薬と併用 １回１５００ｍｇ
いずれも１日１回、食事の１時間以上前又は食後１時間以降に服用する
カペシタビンと併用する場合は、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬、タキサン系抗悪性腫瘍薬及びトラスツズマブによる化学療法後の増悪もしくは再発例を対象とすること
食後投与を避ける理由
タイケルブは脂溶性が高い薬剤です。
食後に服用した場合、ＣmaxおよびＡＵＣが上昇した報告があります。
食事の影響を避けるため、食時の前後１時間以内の服用は避けるようにします。
胃内ｐＨが上昇した場合では、溶解度が低下して吸収が低下する可能性があります。
ネキシウムと併用した場合では、ＡＵＣが約１５％減少した報告があります。
また、１回の投与量を１日２回に分割した場合、ＡＵＣが上昇した報告があるので分割投与も避けるようにします。
ＥＧＦＲとは
細胞表面にはヒト上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ：Epidermal Growth Factor Receptor）が存在しており、細胞増殖に関与しています。
ＥＧＦＲは「ＨＥＲ１」とも呼ばれます。
ＨＥＲファミリーはＨＥＲ１～４の４種類あり、ＥＧＦＲはその中の１つです。
※ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ：human epidermal growth factor receptor）
いずれも細胞表面に存在している、細胞増殖に関与する蛋白質です。
リガンド（ＥＧＦなど）がＥＧＦＲに結合すると、ＥＧＦＲは二量体を形成します。
（リガンド：特定の受容体に特異的に結合する物質）
（二量体：ダイマーともいう。２つの同種の分子が物理的・化学的な力によってまとまったもの）
リガンドの結合により二量体を形成したＥＧＦＲは、細胞内領域にあるチロシンキナーゼを活性化します。
チロシンキナーゼは特定の標的（基質）の蛋白質をリン酸化することで活性化する酵素です。
活性化したチロシンキナーゼによりリン酸化が進み、細胞内のシグナル伝達が起こり、細胞増殖やアポトーシスの回避へとつながります。
ＨＥＲ２とは
細胞増殖に関与しているヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ：human epidermal growth factor receptor）には、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４の４種類があります。
ＨＥＲ２はそのうちの１つです。
ＨＥＲ１＝ＥＧＦＲでしたね。
ＨＥＲ２も細胞膜表面に存在しており、
リガンド（増殖因子）が結合した他のＨＥＲと二量体（ダイマー）を形成すると、細胞内領域にあるチロシンキナーゼが活性化されます。
これにより細胞内へシグナル伝達が起こり、細胞増殖が起こります。
ＨＥＲ２が過剰に発現していると、リガンド（増殖因子）がなくてもＨＥＲ２同士または、他のＨＥＲと二量体を形成して、次々と細胞内へ増殖のシグナル伝達が送られてしまい細胞増殖が続きます。
がん細胞の中にはＨＥＲ２をたくさん持つものがあり、この過剰に発現しているＨＥＲ２により、がん細胞の増殖が次々と行われていきます。
作用機序
タイケルブ（一般名：ラパチニブ）は、ＥＧＦＲとＨＥＲ２のチロシンキナーゼを阻害することで、シグナル伝達を阻害して、細胞増殖を抑制します。
タイケルブは分子量が小さく、細胞膜を通過して細胞内に入ることができます。
それにより、細胞内領域にあるチロシンキナーゼに直接結合して活性化を阻害することが可能です。
代謝について
タイケルブ（一般名：ラパチニブ）は主にＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５で、
一部ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｃ８で代謝されます。
ＣＹＰ３Ａ４を阻害するイトラコナゾールなどの薬剤やグレープフルーツジュース、
ＣＹＰ３Ａ４を誘導するカルバマゼピンやリファンピシン等の薬剤とは併用注意となっています。
副作用
特に注意が必要な副作用では、
肝機能障害、間質性肺疾患、心障害、下痢、下痢、ＱＴ間隔延長などがあります。
ＨＥＲ２に作用することから、抗ＨＥＲ２抗体薬のハーセプチン（一般名：トラスツズマブ）と同様に、心障害が起こる可能性があります。
カペシタビンと併用する場合は、手足症候群等の皮膚障害や下痢が生じやすくなります。
抗不整脈薬との併用ではＱＴ間隔延長を起こしたり、悪化させる可能性があります。
治療対象
「ＨＥＲ２陽性転移・再発乳癌」では、抗ＨＥＲ２療法の一次療法で
・ハーセプチン（一般名：トラスツズマブ）
・パージェタ（一般名：ペルツズマブ）
・タキソテール（一般名：ドセタキセル）
の３剤併用療法が選択されることが多いです。
タキソテール（一般名：ドセタキセル）による毒性が生じて継続困難な場合は抗ＨＥＲ２薬 ２剤で継続します。
そして効果がみられなくなってきた場合の二次療法では
・カドサイラ（トラスツズマブ エムタンシン）
の単独療法が推奨されています。
現時点では、
タイケルブ（一般名：ラパチニブ）+ゼローダ（一般名：カペシタビン）
は３次療法以降に使用されるレジメンでしょうか。
３次療法で使用される薬剤にはエンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）もあります。
