薬剤師いんふぉ

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PARP阻害剤の作用機序

今回は「PARP阻害薬」についてです。

 

 

PARP阻害剤はPARP(ポリアデノシン5’二リン酸リボースポリメラーゼ)という損傷したDNAを修復する酵素を阻害することで

抗腫瘍効果を発揮する薬剤です。

(PARPは ”パープ”と読みます)

 

PARPが阻害されることで、DNAの修復を行うことができず細胞死を引き起こします。

 

 

正常細胞では、DNAを修復する経路が複数あるため、PARPを阻害しても正常細胞に対する影響は少ないと言われています。

 

がん細胞では、変異によりPARP以外での修復経路を持たない場合があり、PARP阻害剤により細胞死が引き起こされます。

 

 

 

 

もう少し詳しくみていきましょう。

 

 

損傷したDNAの修復に関与している酵素は主に

「PARP」「BRCA」があります。

 

 

PARPは一本鎖切断修復の主要酵素です。

 

BRCAは二本鎖切断修復の主要酵素です。

 

 

通常は、DNA鎖が損傷を受けて切断されても、これらの酵素の働きで修復されます。

 

 

 

 

ですが、BRCA遺伝子に変異が生じている場合、この変異したBRCAから産生されるBRCAは、DNAを修復することができません。

 

BRCAが働かず、修復できないままのDNAを含んだ細胞はがん化してしまうおそれがあります。

 

このようにBRCA遺伝子の変異は、発がんのリスクにつながります。

(BRCAは breast cancer susceptibility (乳がん感受性)の略です。BRCA遺伝子は、乳がんだけでなく卵巣がんなどの発生にも関与すると考えられている遺伝子です。)

 

 

 

 

では、「PARP阻害剤」を使用した場合について考えてみましょう。

 

PARP阻害剤により、PARPが阻害されて、DNA一本鎖切断の修復が行われなくなります。

 

そして、切断されたDNAは修復されないまま、DNA複製の過程で二本鎖切断の状態になります。

 

BRCA遺伝子に変異があった場合、二本鎖切断の修復も行うことができず、細胞死が起こります。

(がん細胞ではBRCA遺伝子に変異が生じている場合があります)

 

 

 

 

これが正常細胞ですと、DNA一本鎖の修復がPARP阻害剤によって阻害されたとしても、BRCA遺伝子に変異が生じていないためBRCAによる二本差切断の修復が起こります。

 

 

 

このように、PARP阻害剤はがん細胞が、PARP以外の経路でDNAの修復ができない変異をもつことがある点に着目した薬剤です。

 

BRCA遺伝子変異陽性であれば効果が期待できます。

 

 

 

 

PARP阻害剤

・リムパーザ(一般名:オラパリブ)

・ゼジューラ(一般名:ニラパリブ)